武汉协和医院泌尿外科男科学组 朱朝辉副教授
1 睾丸局部温度升高机制
通过大量研究,学者们认为精索静脉曲张患者睾丸温度升高的机制在于:精索静脉曲张使精索静脉血液回流不良,从而使蔓状静脉丛和围绕睾丸白膜的Gremasteric 静脉丛成为一个逆流热交换系统,导致睾丸内温度升高,此时不仅使患侧睾丸温度升高而且由于双侧睾丸间存在交通支,亦使健侧睾丸温度升高,以患侧明显,较健侧高0. 3 ℃。已知睾丸内生精过程需要在一个较躯体中心温度低1 ℃左右的环境中才能正常进行,睾丸温度增高即使很小,其精子细胞整合氨基酸的速度也会明显减慢,进而干扰了正常蛋白质的合成,影响精母细胞的分化,导致精子发育停滞,引起男性不育。
2 毒素反流机制
由于精索内静脉瓣膜发育不良、缺失等,使得肾上腺、肾脏的代谢毒性产物可通过精索内静脉或肾周脂肪、筋膜与精索内静脉的交通支反流致睾丸,这些毒素不仅具有直接生精损害作用,而且还可通过其他因素间接影响生精功能。以下就毒性物质5-羟色胺(5-HT) 、前列腺素(PGF2α) 的生精损害作用介绍如下。
2. 1 5-HT 的生精损害作用。 5-HT是一种重要的神经递质,主要作用于血管平滑肌上特异性5-HT受体而收缩血管。血液中5-HT很少呈游离状态,通常是与血小板结合。精索静脉曲张时5-HT 随肾静脉血反流积聚在睾丸中,加上睾丸周围血液淤积,使血小板易于黏附积聚,释放出更多的5-HT。以上均为5-HT 升高的原因。异常增多的5-HT可引起睾丸血管过度收缩,直接影响睾丸血供;再者其可导致睾丸间质纤维化、间质细胞肿胀变性,抑制雄激素的合成,促使未成熟精子在成熟前脱落;同时还可干扰线粒体的正常供能,使精子发生中止于精母细胞和精子阶段。以上作用都会不同程度损害生精功能,导致男性不育。
2. 2 PGF2α的生精毒害作用。 精索静脉曲张能导致双侧睾丸内PGF2α的含量升高,以曲张侧为主, ,一般认为PGF2α可干扰睾丸血管功能,减少睾丸血供,同时还可破坏蔓状静脉丛的功能,破坏逆流热交换系统,进而造成生精异常。
3 活性氧机制(reactive oxidative species, ROS)
继于毒性物质的研究,近年对活性氧升高与男性不育的研究较多。活性氧是一类有高度反应活性的含氧基团,生理条件下机体可产生少量受控的活性氧,大约占机体总耗氧量的5 %左右,它是精子获能(精力获得使卵子受精的能力) 、顶体反应(精子释放顶体酶溶蚀放射冠和透明带的过程) 等生理功能所需,但活性氧也可损害机体健康。由于体内存在活性氧的清除剂如超氧化物歧化酶(SOD) 、过氧化氢酶等,正常情况下活性氧的产生和清除处于平衡状态,使活性氧对机体的健康不致产生不利影响,这对睾丸的生精有重要意义。研究发现,精索静脉曲张患者睾丸中的活性氧含量明显升高,且其升高程度与精索静脉曲张的级别相关,表明活性氧的升高可能是精索静脉曲张致不育的原因之一。精索静脉曲张时睾丸呈缺氧、代谢性酸中毒状态,出现氧化应激,无糖酵解增强,ATP 被依次分解为次黄嘌呤,再在黄嘌呤氧化酶作用下产生能损伤细胞的活性氧。研究结果证实,精索静脉曲张时睾丸中氧化应激确实存在。另外,精索静脉曲张可引起精子膜损害,使正常情况下膜上活性氧的缺陷、隐匿型受体暴露、活化,导致活性氧的生成增加。而此时活性氧清除系统的功能并未相应升高,导致其产生和清除系统的平衡失调,活性氧的毒性作用 继而表现出来:一方面影响核酸的结构和功能,使蛋白质和氨基酸氧化、交联导致睾丸组织损伤;另一方面可氧化细胞膜上的不饱和脂肪酸,攻击细胞生物膜,致使腺苷酸环化酶活化受限引起cAMP 减少,导致精子形态改变、功能及代谢异常。以上影响都是引起男性不育的可能原因。
4 NO 机制
临床研究发现精索静脉曲张患者精索静脉血NO 含量明显升高,并伴精子异常,且NO 含量越高,精子密度、活动度越低,二者呈负相关。经研究精索静脉曲张患者高含量NO 的来源途径可能有 :①由曲张的精索静脉血管内皮细胞、平滑肌细胞产生; ②从曲张的精索静脉外组织弥散而来; ③由睾丸产生后积聚在精索静脉内; ④曲张的精索静脉血中L2精氨酸含量增加,同时一氧化氮合酶(NOS) 的活性升高,导致NO 产生增加。以上原因最终使NO 产生增多并积聚在精索静脉中,过量的NO 能通过多种途径损害生精功能 :首先NO 可抑制三羧酸循环中的乌头酸酶、线粒体电子传递系统中的NADPH脱氢酶等抑制能量生成,降低精子活力,尤其是前向快速运动的精子明显减少;其次NO 抑制Leydig 细胞内细胞色素氧化酶P450 的活性,影响睾酮的合成;再者NO 与超氧化物形成过亚硝酸盐,其毒性比NO 更强。总之过量的NO 能不同程度的损害生精功能。
5 性激素抑制机制
性腺激素抑制是由于精索静脉曲张可损害辜丸Leydig细胞和Sertoli细胞功能，导致睾酮(由Leydig细胞分泌)和抑制素(Sertoli细胞分泌)的生成异常。而正常的生精功能需要一定的睾酮来维持，睾酮分泌的异常必然伴随着生殖功能的异常。同时睾酮的异常分泌通过反馈机制进一步影响LH和ISH的合成，从而破坏了睾丸生精过程所需的正常内分泌环境，最终使生育能力下降。
6 输精管活力抑制机制
最近研究发现精索静脉曲张可以导致输精管活力下降，功能障碍，从而导致不育。
